Résumé sur le congrès scientifique 2024 de FAST

Le congrès 2024 s’est tenu en Floride à Orlando. Il était possible d’y assister en présentiel mais aussi en distanciel. L’article suivant permet aussi d’accéder à un résumé succinct des éléments marquants du congrès.

La 17e édition du Global Science Summit a rassemblé plus de 1 000 participants en personne et virtuels venus de 55 pays du monde entier !

Nous avons eu l’honneur de voir nos partenaires pharmaceutiques et de recherche translationnelle partager leurs mises à jour et leurs points de vue avec la communauté. En outre, nous avons organisé un grand nombre de conférences éducatives pour permettre aux familles et aux soignants de mieux comprendre le développement des médicaments, leur rôle dans le soutien de notre mission et la manière dont ils peuvent s’impliquer à l’avenir.

Vous pouvez regarder toutes les présentations sur la chaîne Youtube de FAST. Il est possible avec certains navigateurs d’ajouter des sous-titres en français.

L’équipe scientifique de FAST a également résumé les points saillants ci-dessous. Si vous avez des questions après avoir visionné les enregistrements ou lu ce qui suit, n’hésitez pas à contacter science@cureangelman.org ou contact@fastfrance.org si vous voulez une réponse en français !

Vendredi

Les éléments sont exposés en fonction des différents piliers de la stratégie FAST.

Eléments importants sur le premier pilier

Barb Bailus – Keck Graduate Institute

• Objectif : Développement de peptides pénétrant dans les cellules (CPP), ou « passages en coulisses », pour aider à délivrer l’UBE3A fonctionnelle à travers la barrière hémato-encéphalique.
• Jalons 2024 : Livraison réussie de la protéine UBE3A fonctionnelle dans des cellules neuronales de souris et d’humains à l’aide d’une nouvelle approche CPP.
• Perspectives d’avenir : Planification d’études de sauvetage comportemental chez la souris en 2025.

Chris Luthers – UCLA

• Objectif : thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques à l’aide d’un vecteur lentiviral permettant l’expression de l’UBE3A.
• Jalons 2024 : Démonstration d’un sauvetage comportemental complet dans le modèle murin du syndrome d’Angelman, y compris dans les domaines de l’apprentissage, de la mémoire, de la motricité et de l’EEG.
• Perspectives d’avenir : Nous prévoyons d’entreprendre les études d’autorisation de mise sur le marché (IND) nécessaires pour passer aux essais cliniques chez l’humain.

Dr. Nadav Ahituv – UCSF

• Objectif : Utilisation de l’activation CRISPR pour cibler les gènes non-UBE3A de l’allèle paternel qui sont absents de l’allèle maternel chez les individus présentant de grandes délétions maternelles.
• Jalons 2024 : Mise au point d’un promoteur capable de réguler à la hausse cinq gènes critiques simultanément.
• Perspectives d’avenir : Préparatifs en vue de tester le promoteur dans des modèles cellulaires et animaux.

Eléments importants sur le second pilier

Dr. Dave Segal – Université de Californie, Davis

• Objectif : Développement de deux approches innovantes pour activer le gène paternel UBE3A:
  • Stratégie basée sur CRISPR (Cas13)
  • Facteur de transcription artificiel (ATF)
• Jalons 2024 :

1. 1. Démonstration du succès de la stratégie CRISPR basée sur Cas13 dans les cellules humaines et de souris, ainsi que du sauvetage comportemental dans un modèle de souris SA.
   2. Validation de l’efficacité d’une approche ATF précédemment couronnée de succès et administrée par AAV, avec des résultats prometteurs chez la souris et les cellules humaines et des améliorations comportementales chez un modèle de souris SA.

• Perspectives d’avenir : Préparation d’essais en tête-à-tête de ces deux stratégies thérapeutiques afin d’évaluer leur efficacité et leur innocuité chez l’animal et de définir éventuellement un candidat thérapeutique pour l’homme.

Jiangbing Zhou et Yong-hui Jiang – Université de Yale

• Objectif : Développement d’une plateforme d’édition de gènes à l’aide d’une nouvelle plateforme de livraison innovante, qui est une approche non virale pour livrer un éditeur de gènes aux neurones du cerveau pour l’activation de l’allèle paternel.
• Jalons 2024 : STEP-RNPs a démontré une réactivation de l’UBE3A de plus de 90 % dans des cellules iPSC humaines avec un éditeur candidat humain. Dans le cerveau de souris, la réactivation de l ‘UBE3A a atteint jusqu’à 76 % des neurones, accompagnée d’améliorations significatives de tous les phénotypes testés dans le modèle animal, y compris les tâches motrices et cognitives.
• Perspectives d’avenir : L’accent est mis sur l’achèvement des études d’escalade de doses chez les souris et les primates non humains pour les études nécessaires aux essais cliniques chez l’homme. En outre, ils mènent rigoureusement des évaluations complètes sur et hors cible pour s’assurer que les promoteurs les plus sûrs sont mises au point.

Eléments importants sur le troisième pilier

John Marshall – Université de Brown

• Objectif : Ces travaux portent sur deux composés, Syn3 et D-Syn3, qui atténuent l’altération de la signalisation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). La signalisation du BDNF contribue à réguler la communication entre deux neurones, ainsi que ce que l’on appelle la plasticité synaptique. Lorsqu’elle est altérée, comme cela a été observé dans un modèle de souris SA, des déficits d’apprentissage et de mémoire sont constatés.
• 2024 Étapes importantes : L’utilisation de la D-Syn3 dans un modèle murin du SA a permis d’améliorer l’apprentissage et la mémoire ainsi que la susceptibilité aux crises d’épilepsie.
• Perspectives d’avenir : Les prochaines étapes comprennent l’évaluation de la pharmacodynamique de la barrière hémato-encéphalique, l’examen de l’effet de la D-Syn3 sur l’EEG et l’analyse de la toxicité dans le cadre d’un dossier d’habilitation pré-IND en vue d’un éventuel futur essai clinique chez l’homme.

Eléments importants sur le 4ème pilier

Xiaona Lu – Université de Yale

• Objectif : Développement de lignées cellulaires iPSC dérivées de patients atteints du SA pour le dépistage de thérapies potentielles.
• Jalons 2024 : Le dépôt de toutes les lignées cellulaires iPSC dérivées de patients à EBiSC, un fournisseur qui mettra les lignées cellulaires à la disposition de toutes les parties dans le monde pour faire progresser le développement thérapeutique du SA, est presque achevé.
• Perspectives d’avenir : La date de mise à disposition de ces lignées cellulaires sera officiellement annoncée en 2025.

Samedi

Eléments importants sur les essais cliniques

Pilier 1 : GTP-220

Intervenant : James Wilson, PDG de Gemma Biotherapeutics, anciennement à l’Université de Pennsylvanie (UPENN)

• Les études d’habilitation IND sont terminées et les données sur la thérapie génique expérimentale, GTP-220, soutiennent la poursuite du développement vers un essai clinique de phase 1/2.

Pilier 2 : ETX201

Intervenante : Dr. Sirika Pillay, Encoded Therapeutics

• Approche miARN vectorisée pour traiter potentiellement le syndrome d’Angelman en activant le gène paternel UBE3A à l’aide d’une approche de traitement unique avec livraison AAV9.
• De nombreuses données soutiennent la poursuite du développement d’ETX201 en vue d’études d’autorisation de mise sur le marché (IND).

Pilier 2 : Ionis et ION582

Intervenants : Drs Becky Crean et Lynne Bird

• Nom de l’essai de phase 3 : Reveal (Médicament : ION582)
• Ionis a fourni des informations détaillées sur son étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de ION582 chez environ 200 participants masculins et féminins âgés de 2 à 50 ans.
• Génotypes : Délétion et mutation

Pilier 2 : Ultragenyx : GTX-102

Intervenante : Dr. Kimberly Goodspeed

• Nom de l’essai de phase 3 : Aspire (médicament : GTX-102)
• Ultragenyx a fourni des informations détaillées sur son projet d’étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par Sham, évaluant l’efficacité et la sécurité de GTX-102 chez environ 120 participants masculins et féminins âgés de 4 à 17 ans.
• Génotypes : Délétion
• Une étude supplémentaire nommée « Aurora » sera menée en 2025 pour étudier d’autres enfants qui ne remplissent pas les conditions requises pour l’étude Aspire, tels que ceux dont le génotype n’est pas une délétion et ceux dont la tranche d’âge ne correspond pas à celle de la phase 3 de l’étude Aspire.

Piliers 2 et 3 : Roche et Rugonersen (pilier 2) et Alogabat (pilier 3)

Intervenants : Shady Sedhom & Dr. Joerg Hipp

• Nom de l’essai de phase 1 / 2 : TANGELO (Médicament : Rugonersen)
  • L’étude s’est achevée en septembre 2024
  • Les données indiquent que le rugonersen était généralement sûr avec des preuves préliminaires de changements sur l’échelle de Bayley du développement du nourrisson et du jeune enfant (BSID) ainsi que des changements observés sur l’EEG.
  • Le processus d’identification d’un partenaire externe potentiel pour poursuivre le développement de Rugonersen dans le SA est toujours en cours.
• Nom de l’essai de phase 2 : Aldebaran (Médicament : Alogabat)
  • Le recrutement pour la phase 2a de preuve de mécanisme est toujours ouvert pour les enfants et les adolescents présentant un génotype de délétion du SA.
  • Le recrutement du dernier patient est prévu pour la mi-2025

Pilier 3 : Neuren et NNZ-2591

Intervenant : Liza Squires

• Nom de l’essai de phase 2 : NNZ-2591
• Le NNZ-2591 s’est avéré bien toléré, et a permis d’observer des améliorations dans des aspects importants du SA, y compris la communication, le comportement, la cognition et les capacités motrices, selon une échelle CGI spécifique à la maladie d’Angelman.
• NNZ-2591 n’a pas annoncé de plans pour un essai de phase 3 pour le moment.

FAST France a réalisé la traduction de l’article de FAST que vous pouvez trouver ici. En cas d’erreur de traduction, la version anglaise prévaut sur la traduction française.