FAST est la plus grande association non gouvernementale finançant la recherche sur le syndrome d’Angelman

FAST est une force motrice de la recherche de traitements sur le syndrome d’Angelman. L’association a une feuille de route ambitieuse et s’appuie sur un conseil scientifique pour commanditer, sélectionner et financer des programmes de recherche. L’écosystème de la recherche autour du syndrome d’Angelman a fortement évolué avec de plus en plus d’acteurs et FAST joue le rôle de catalyseur pour que demain des traitements soient disponibles pour tous les patients indépendamment de leur âge ou de leur génotype. Ce ou ces traitements auront potentiellement une portée au-delà du syndrome d’Angelman.

Le conseil scientifique

Alysson BerentAllyson Berent-Weisse est la responsable scientifique de FAST. Elle est vétérinaire à New York. Elle est membre du collège américain des vétérinaires en médecine interne et est une spécialiste en médecine interne en radiologie/endoscopie. Elle est directrice en endoscopie dans l’un des plus grandes centres vétérinaires dans le monde. Elle a passé 10 ans de sa vie à améliorer et concevoir des essais cliniques pour développer et évaluer de nouveaux traitements pour les chats et les chiens. Allyson a trois enfants et sa fille Quincy a le syndrome d’Angelman.

Le conseil scientifique regroupe de nombreux experts dans différents domaines. Vous pouvez avoir plus de détails pour certains scientifiques en cliquant sur leur image.

L’impact de la recherche

Un traitement contre le syndrome d’Angelman aura un impact considérable sur la société dans son ensemble. Le gène UBE3A qui cause le syndrome d’Angelman a été relié à plusieurs autres maladies et troubles génétiques impliquant l’apprentissage et la mémoire. Le travail que font les chercheurs peut être la porte d’entrée vers des thérapies pour d’autres troubles qui affectent la vie de millions de personnes, en particulier ceux qui souffrent d’autres troubles neurodéveloppementaux.

Feuille de route

de FAST

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des thérapies en cours

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La feuille de route

La feuille de route de FAST se concentre sur trois éléments qui soutiennent les approches thérapeutiques susceptibles d’inverser les effets du trouble chez les enfants, les adolescents et les adultes.

Thérapie génique

FAST finance la recherche en thérapie de remplacement génique ou protéique et en thérapie d’activation génique. Les essais cliniques humains sont en cours aujourd’hui !
La thérapie de remplacement de gène ou de protéine fournit des copies saines du gène ou de la protéine UBE3A pour compenser le gène manquant ou sous-performant. Le traitement est administré par AAV(Adeno Associated Virus) ou Lentivirus (cellule souche).
La thérapie d’activation génique, dans le SA appelée «Stopper le stop», agit pour activer le gène paternel normalement silencieux pour compenser le gène hérité maternel sous-performant ou manquant. Le traitement est administré via ASO, ou CRISPR.

Thérapie aval

Les thérapies en aval utilisent des médicaments pour traiter les symptômes du syndrome d’Angelman (SA) tels que les crises d’épilepsie, le sommeil et la communication. Il existe de nombreux médicaments déjà approuvés par la FDA qui pourraient être utiles pour traiter les symptômes du SA. Identifier ces médicaments et montrer qu’ils peuvent être réutilisés apporte de nouvelles pistes pour le SA.
Les thérapies ciblées améliorent souvent la fonction synaptique et la communication entre les neurones du cerveau, augmentant ainsi l’inhibition tonique et améliorant la qualité de vie. Les différentes stratégies poursuivies comprennent : de nouveaux composés ou peptides, des suppléments de cétone, des médicaments anti-inflammatoires ou régénératifs et le remplacement du GABA.

Préparer

FAST a mis en place le registre mondial sur le Syndrome d’Angelman (SA) et des études d’histoire naturelle qui collectent des données clés sur les personnes atteintes du SA, telles que : la communication, le sommeil, la motricité globale / fine et les crises d’épilepsie… Ces données sont nécessaires pour la recherche et les essais.

Le consortium Angelman Biomarker Outcome Measures (ABOM) a été créé pour collaborer avec les organisations de patients SA, les laboratoires pharmaceutiques / biotechnologies, les chercheurs afin de déterminer les biomarqueurs et mesures qui auraient le plus d’impact sur les individus et donc qu’il conviendrait d’évaluer dans les essais cliniques.

FAST finance des modèles animaux avec divers génotypes pour garantir que les thérapies puissent être testées sur les différents génotypes du SA. Pour de plus amples détails, nous vous invitons à regarder le programme d’infrastructure mis en place à l’UC Davis.

Les programmes de recherche financés par FAST

Certains programmes sont des investissements sur plusieurs années et si tel est le cas, vous trouverez l’information dans le titre du programme.

Recherches financées en 2020Recherches financées en 2019Recherches financées en 2018Recherches financées en 2017Recherches financées en 2016
Casa Angelman

2020 – 2021 : Campagne de diagnostic génétique en Argentine

Casa Angelman a développé une campagne génétique nationale pour fournir des tests de dépistage du syndrome d’Angelman aux enfants à travers l’Argentine...

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Y-H Jiang

2020 – 2023 : Génération et caractérisation d’un nouveau modèle de souris SA pour les grandes délétions

Chercheur principal : H-Y. Jiang. Le Dr Jiang créera un nouveau modèle de souris du syndrome d’Angelman à délétion complète dans la région 15q11-q13 qui se situe autour du gène UBE3A...

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Jessica Duis

2020 – 2021 : Utilisation du dispositif Actimyo et caractérisation de la marche SA

Chercheur principal : J. Duis. Dr Duis a utilisé le ou les dispositifs ActiMyo dans une étude clinique pour évaluer la tolérance et les paramètres des schémas de marche dans le syndrome d’Angelman. ...

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Y-H Jiang

2020 – 2022 : Un bio-répertoire des lignées IPSC et des organoïdes cérébraux SA

Chercheur principal: Y-H. Jiang. Les neurones du patient dérivés de cellules souches pluripotentes (iPSC) et les organoïdes cérébraux (appelés mini-cerveaux) deviennent des outils ou des systèmes essentiels pour tester diverses approches en thérapeutique humaine...

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Albert Keung

2020 – 2022 : Une plateforme humaine pour étudier efficacement les gènes supprimés dans les délétions de classe 1 du SA

Chercheur principal: A. Keung. Ce travail permettra de développer une plateforme d’insertion de gènes rapide pour les cellules souches pluripotentes humaines et les systèmes organoïdes avec l’objectif de restaurer l’expression de l’UBE3A et de ses dix gènes voisins codant pour les protéines perdues dans les délétions de classe 1...

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UC Davis

2020 – 2024 : Infrastructure sur le Syndrome Angelman

Chercheurs principaux : D. Segal, J. Sillverman, K. Fink. Il s’agit d’un programme unique qui vise à créer une installation centrale en tant que ressource pour le développement et l’évaluation de divers traitements pour le syndrome d’Angelman...

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David Segal

2020 – 2021 : Études sur les rongeurs de l’activation du gène paternel UBE3A et Snord 116

Chercheur principal : D. Seagal. Bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux approuvé qui s’attaque aux causes sous-jacentes du syndrome d’Angelman, les nouvelles thérapies moléculaires ciblées sur des protéines spécifiques, de l’ARN ou de l’ADN sont extrêmement prometteuses pour l’avenir...

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Kevin Nash

2019 – 2020 : Évaluation de l’IGF-2 dans le modèle rat SA

Chercheur principal : K. Nash. L’objectif global de la proposition est d’évaluer si le facteur de croissance analogue à l’insuline-2 (IGF-2) ou un ligand L1 (L1) du récepteur IGF-2 comme potentiel thérapeutique pour le syndrome d’Angelman (SA)...

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David Segal

2019 – 2020 : ATF 2.0, activation de l’UBE3A sans inhiber SNORD

Chercheur principal : D. Seagal. Les travaux antérieurs du Dr Segal sur les facteurs de transcription artificiels (ATF) ont montré une activation globale du gène paternel après l’injection sous-cutanée...

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Anne Anderson

2019 – 2020 : Évaluation du ligand du récepteur IGF-2 (L1) et IGF-2 dans un modèle de rat du SA

Chercheur principal : A. Anderson. Des études antérieures menées par le laboratoire Alberini de NYU montrent que l’IGF-2 et L1 permettent de récupérer les symptômes neurologiques dans un modèle murin du syndrome d’Angelman...

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Jill Silverman

2019 – 2020 : Évaluation du traitement ASO dans le modèle rat SA avec ASO Dr. Scott Dindot

Chercheur principal : J. Sillverman. L’objectif de ce projet est d’évaluer le sauvetage comportemental chez un rat SA après traitement avec un ASO spécifique de rat conçu par le laboratoire du Dr. Dindot...

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Kevin Nash

2019 : Évaluation du traitement ASO dans le modèle rat SA avec analyse du liquide céphalo-rachidien

Chercheur principal : K. Nash. L’utilisation d’ASO pour interrompre l’inhibition de l’allèle paternel UBE3A par inhibition antisens est une approche thérapeutique potentielle pour le traitement du SA chez l’homme. Ici, 3 équipes universitaires (USF, UC Davis et BCM) proposent en collaboration de déterminer la séquence optimale et la plage de concentration pour les ASO administrés...

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Anne Anderson

2019 – 2020 : Évaluation du traitement ASO dans le modèle rat SA en mesurant l’EEG et les phénotypes de crise d’épilepsie

Chercheur principal : A. Anderson. L’objectif de ce projet est d’évaluer si l’administration d’ASO conçue pour réactiver l’UBE3A paternel chez le rat AS améliore l’EEG et le phénotype de crises d’épilepsie liées au SA...

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2019 – 2021 : Projet pilote de faisabilité d’une thérapie de remplacement enzymatique pour le SA

Chercheur principal : D. Segal, J. Anderson. Un traitement non permanent pour les troubles génétiques liés à  une enzyme manquante a été au centre de nombreux débats et développements au cours des dernières décennies grâce à la thérapie enzymatique de remplacement (ERT). Ces types de médicaments ont été approuvés par la FDA pour différentes pathologies...

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Scott Dindot

2019 – 2023 : Recherche translationnelle pour un modèle de porc sur le syndrome d’Angelman

Chercheur principal : S. Dindot. Le Dr. Scott Dindot utilise un modèle de porc Syndrome d’Angelman pour développer, tester et valider des thérapies potentielles SA en les évaluant sur un nouveau modèle animal de porc SA...

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Jessica Duis

2018 – 2019 : Évaluation de l’innocuité/tolérance d’une formulation nutritionnelle en BHB pour le SA

Chercheur principal : J. Duis. Il a été démontré que la réduction de la teneur en glucides du régime alimentaire et l’augmentation de la teneur en matières grasses (par le biais d’un régime cétogène, d’un régime à base de MCT, d’un régime Atkins modifié ou d’un régime à faible indice glycémique) réduisent efficacement la fréquence...

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Eye Tracker

2018 – 2020 : Evaluation de potentiels cérébraux (ERP) dans le SA

Chercheur principal : S. Keys. Ce projet capitalisera sur le projet pilote qui a été financé en 2017, montrant que des mesures brèves, non invasives et peu coûteuses de l’apprentissage cérébral chez les enfants et les adultes présentant une délétion peuvent compléter et étendre les rapports des cliniciens sur leur fonctionnement adaptatif...

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Bryce Reeve

2018 – 2020 : Echelle de mesure de la communication pour les patients SA

Chercheur principal : B. Reeve. Ce financement a été octroyé au Dr Bryce Reeve de l’Université Duke, un expert en développement de mesures des résultats cliniques. L’objectif est de définir et construire une échelle pour évaluer la communication SA mesurée par les observations des aidants dans la capacité de leur enfant à communiquer de manière...

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Jill Silverman

2018 – 2019 : Évaluation du ligand du récepteur IGF-2 (L1) et IGF-2 dans un modèle rat SA sur le phénotype neurocomportemental

Chercheur principal : J. Sillverman. Les objectifs de ce projet sont d’évaluer les effets de l’IGF2 et de l’IGF2 ligand récepteur (L1) dans le modèle rat SA dans différents domaines...

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ABOM

2017 – 2018 avec ABOM : Réponses auditives du cerveau comme indicateur de la fonction cognitive dans le syndrome d’Angelman

Chercheur principal : S. Keys. Il s’agit d’un projet pilote financé par l’ABOM en 2017, montrant que des mesures d’apprentissage cérébrales brèves, non invasives et peu coûteuses chez les enfants et les adultes atteints de délétion peuvent compléter et étendre les rapports des cliniciens sur leur fonctionnement adaptatif...

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C. Alberini

2017 – 2018 : Effets thérapeutiques de l’IGF2 dans un modèle murin SA et évaluation préclinique.

Chercheur principal : C. Alberini. L’absence de fonction UBE3A dans les neurones des personnes atteintes du SA conduit à l’accumulation de protéines synaptiques qui aboutissent finalement à un dérèglement de la formation et de la fonction synaptique, également connue sous le nom de synaptopathies...

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A. Sadhwani

2017 – 2018 avec ABOM : Adaptation d’une évaluation neurodéveloppementale standardisée pour SA

Chercheur principal : A. Sadhwani. En raison des limites des tests neurodéveloppementaux normalisés chez les personnes atteintes du SA, il est difficile d’obtenir une image précise du profil de développement neurologique. Les tests standardisés, comme le score Bayley du développement du nourrisson et de l’échelle Toddler (BSID-3), ne sont pas adaptés aux enfants ayant des...

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Jim Wilson

2017 – 2018 : Développement préclinique d’une thérapie génique AAV pour le SA

Chercheur principal : J. Wilson. Ce programme est conçu pour soutenir un plan préclinique complet pour développer une nouvelle thérapie de remplacement génique pour le syndrome d’Angelman...

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Jill Silverman

2017 – 2018 : Nouvelles mesures du syndrome d’Angelman dans un nouveau modèle de rat

Chercheur principal : J. Sillverman. De nouvelles stratégies pour traiter le syndrome d’Angelman sont nécessaires car il n’existe actuellement aucune thérapie corrective transformatrice et les soins de soutien ne soulagent que marginalement les symptômes. Si des taux normaux d’ubiquitine ligase protéine E3A (UBE3A) sont exprimés, la régression de la pathologie de la maladie et les...

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Scott Dindot

2017 – 2018 : Traitement du syndrome d’Angelman par ASO ciblant UBE3A-AS

Chercheur principal : S. Dindot. Ce programme a soutenu l’exploration plus poussée de divers candidats ASO pour l’activation du gène paternel par la technologie antisens...

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Kevin Nash

2016 – 2018 : UBE3A / AAV thérapie génique de remplacement pour le traitement du SA.

Chercheurs principaux : K. Nash Ce projet a financé Agilis Biotherapeutics pour travailler avec l’Université du sud de la Floride pour établir une nouvelle approche de thérapie génique afin d’examiner les méthodes d’administration spécifique d’un AAV en conjonction avec une protéine E6-AP spécialement conçue pour permettre la sécrétion suivie de l’absorption dans les neurones...

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Joe Anderson et Jill Silverman

2016 – 2018 : Expression de l’Ube3a via l’administration de vecteurs lentiviraux dans les cellules sanguines pour traiter le SA.

Chercheurs principaux : J. Anderson, J. Sillverman La combinaison de la thérapie génique avec des cellules souches hématopoïétiques (CSH) offre une approche prometteuse pour délivrer dans la durée l’Ube3a aux cellules affectées...

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Art Beaudet

2016 – 2018 : Génération de lignées de souris exprimant l’antisens humain UBE3A

Chercheur principal : A. Beaudet. Le Dr. Beaudet a proposé de réaliser une série de lignées de souris humanisées avec des insertions d’ADN humain de différentes tailles allant de 10 kb à plus de 100 kb exprimant le transcrit antisens UBE3A humain...

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Programme d’infrastructures de FAST

David Segal, Ph.D., Jill Silverman, Ph.D., et l’équipe de l’Université de Californie Davis ont reçu un financement de FAST pour construire un laboratoire consacré à la recherche sur le syndrome d’Angelman (SA), établissant une infrastructure dédiée dans laquelle cette équipe peut évaluer plusieurs thérapies simultanément jusqu’en 2025 au moins.

Ce financement important d’infrastructure créera une nouvelle génération de scientifiques exclusivement dédiée à la recherche sur le SA avec une expertise combinée sur les aspects moléculaires et comportementaux du SA ; permettra de soutenir les laboratoires dans leurs recherches ; et aussi maintenir des lignées de cellules SA et des modèles animaux de rongeurs à l’Université afin de fournir une stabilité à long terme à cette équipe dédiée pour qu’elle se concentre sur l’identification et l’évaluation des traitements potentiels pour le traitement du syndrome d’Angelman.

Plusieurs sociétés pharmaceutiques ont des thérapies potentiellement prometteuses pour le traitement du SA. Cependant, ils n’ont pas d’expertise sur le SA, ni les outils spécifiques nécessaires pour bien évaluer ces médicaments pour cette population. Ce financement d’infrastructure permet aux experts en SA de fournir ces services et de déterminer si un traitement thérapeutique potentiel justifie un développement ultérieur vers des essais cliniques humains potentiels.

David Seagal

PhD

Jill Silverman

PhD

Panorama des thérapies en cours

Ce sont le positionnement des différentes thérapies développées sur le syndrome d’Angelman basées sur les informations publiques à la date de fin décembre 2022.

Le paysage de recherche de traitements sur le syndrome a fortement évolué depuis 5 ans avec de plus en plus d’acteurs et certains traitements sont en train d’être testés sur l’homme (4 au moment de la réalisation du panorama)

A travers ses programmes en recherche fondamentale / préclinique,  FAST soutient le développement des thérapies du futur et l’infrastructure en cours de déploiement à l’UC Davis en est la parfaite illustration pour faciliter et accélérer le développement de ses thérapies. Elle travaille activement en partenariat avec les différents acteurs (Laboratoires / Biotechnologie / Universités) à l’identification de biomarqueurs dans les essais cliniques. 

Pour comprendre le graphique :

  • Sur la gauche, ce sont l’ensemble des acteurs : laboratoires / universités / biotechnologies qui développent des pistes thérapeutiques sur le syndrome d’Angelman. Elles sont regroupées par catégorie (en bleu)
  • Sur l’axe horizontal, les différentes étapes du développement et l’homologation d’une thérapie/médicament sont représentées : recherche fondamentale, preuve de concept d’un médicament, développement précliniques puis essais sur l’homme. Vous voulez y voir plus clair sur le parcours d’un médicament, c’est ici.
  • La ligne permet de représenter le positionnement d’un acteur dans le processus de développement/homologation d’un médicament. 

Un focus est réalisé sur la thérapie ASO qui est une thérapie prometteuse parmi l’ensemble des thérapies envisagées avec deux essais cliniques en cours.

Explication de la thérapie ASO

Les oligonucléotides antisens (ASO) utilisés dans le traitement du syndrome d’Angelman visent à empêcher le gène paternel UBE3A d’être réduit au silence – une condition causée par le transcrit antisens UBE3A (UBE3A-AS). En «renversant» l’UBE3A-AS, le gène paternel devient actif, exprimant l’UBE3A fonctionnel. Les ASO sont délivrés de manière intermittente par une ponction lombaire dans le liquide céphalo-rachidien et, bien que n’étant pas un traitement ponctuel, peuvent être administrés à plusieurs reprises à un patient sur une longue durée.

Trois essais cliniques sont en cours sur ce type de traitement avec GeneTx/Ultragenyx, Ionis et Roche/Genentech