Un chercheur financé par le programme FAST met en évidence l’implication de l’UBE3A dans différentes maladies neurodégénératives

Titre : Découvrir les rôles de l’UBE3A dans le développement neurologique et la neurodégénérescence

Le rôle de la protéine UBE3A dans le développement et la maturation du cerveau est bien connu, tout comme les conséquences de la perte de l’expression de l’UBE3A. La perte de la protéine UBE3A est à l’origine du syndrome d’Angelman (SA), tandis que le gain de fonction est lié à un risque accru de développer des troubles du spectre autistique. La protéine UBE3A est fortement exprimée dans les neurones, mais on la trouve également en quantités importantes dans les astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie, des types de cellules gliales.

La manière dont la protéine UBE3A est exprimée et fonctionne dans les cellules gliales est essentielle pour comprendre l’UBE3A et son rôle dans les maladies neurologiques.

Alors que le SA résulte d’une perte totale ou quasi-totale de l’expression de la protéine UBE3A, soit par mutation, soit par délétion chromosomique, des diminutions moins spectaculaires de l’expression de la protéine UBE3A peuvent contribuer au développement de maladies neurodégénératives communes telles que la maladie d’Alzheimer (MA). Des études comparant les cerveaux de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à des cerveaux sains appariés selon l’âge ont montré des diminutions significatives de la protéine UBE3A dans de multiples régions du cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les diminutions les plus importantes étant observées dans les neurones excitateurs.

Dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, la perte de la protéine UBE3A a exagéré les déficits cognitifs, et l’UBE3A insoluble a été trouvée dans les mêmes régions que le peptide A-bêta (Ab) insoluble, ce qui suggère que l’UBE3A pourrait interagir d’une manière ou d’une autre avec le peptide Ab. Il existe également des preuves que l’UBE3A peut réguler directement la protéine précurseur de la maladie d’Alzheimer (APP), car les personnes atteintes du SA présentent une augmentation des peptides APP et Ab dans le plasma, et les personnes atteintes de troubles du spectre autistique sont deux fois plus susceptibles de développer une maladie d’Alzheimer à un stade précoce.

L’analyse d’échantillons de tissus provenant d’individus Dup15q a montré une diminution de l’APP par rapport aux témoins neurotypiques. En outre, l’UBE3A est l’une des protéines les plus abondantes observées dans les expériences de pulldown cytosolique où l’APP est utilisée comme protéine de capture, ce qui suggère que l’APP et l’UBE3A interagissent dans le cytosol. Bien que ces données indiquent un rôle possible de l’UBE3A dans la régulation de l’APP et de l’Ab, d’autres études sont nécessaires pour valider ces observations et comprendre pleinement les implications pour la maladie d’Alzheimer.

D’autres maladies neurodégénératives peuvent également être influencées par des modifications de l’activité de l’UBE3A. Un modèle de souris SA a montré une signalisation anormale de la dopamine et un dysfonctionnement moteur, qui sont des caractéristiques communes de la maladie de Parkinson (PD). Les souris atteintes de la maladie de Huntington (HD) forment des agrégats de protéine Htt dans leur cerveau et présentent des niveaux réduits d’UBE3A. L’augmentation de l’UBE3A chez les souris HD à l’aide d’un vecteur viral a entraîné une diminution de l’agrégation et une réduction de la mort cellulaire liée à l’agrégation, ce qui suggère que l’UBE3A joue un rôle dans la prévention des agrégats de la protéine Htt. Comme pour les liens avec la maladie d’Alzheimer, ces rôles possibles de l’UBE3A dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson nécessitent des études supplémentaires pour être suffisamment validés.

En résumé, l’expression de l’UBE3A est essentielle au développement et au fonctionnement du cerveau, et les variations des niveaux d’UBE3A ont des conséquences importantes. Il est nécessaire de mieux comprendre l’expression de l’UBE3A dans les cellules non neuronales et d’explorer les rôles potentiels de l’UBE3A dans les maladies neurologiques autres que le SA et les troubles du spectre autistique.

Les thérapies qui ciblent l’activité de l’UBE3A dans n’importe quelle maladie seront potentiellement bénéfiques pour toutes les maladies causées par des changements dans l’activité ou l’expression de l’UBE3A.

Si vous voulez plus d’éléments, vous pouvez consulter l’article en anglais. C’est ici.