Etat de l'art

Dora Markati et ses co-auteurs Jessica Duis et Laurent Servais ont évalué de manière critique la littérature académique ainsi que les publications non évaluées par des pairs et ont présenté un aperçu précieux du panorama des développements cliniques et précliniques autour du syndrome d’Angelman.

L’article a été accepté dans « Expert Opinion on Investigation Drugs »

Synthèse

Introduction : Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique rare du développement neurologique, causée par une absence ou une fonction anormale de l’ubiquitine protéine-ligase E3A maternelle, connue sous le nom d’UBE3A, dans le système nerveux. Il n’existe pas de traitement dédié sur la maladie, mais le pipeline thérapeutique sur le syndrome d’Angelman comprend au moins 15 approches différentes au stade du développement préclinique ou clinique. Dans les années à venir, plusieurs essais cliniques recruteront des patients, ce qui a conduit à cet état de l’art.

Domaines couverts : Nous résumons et examinons de manière critique les différentes approches thérapeutiques. Certaines approches tentent de restaurer la protéine UBE3A manquante ou non fonctionnelle dans les neurones via des thérapies géniques de remplacement ou de remplacement enzymatique. D’autres thérapies visent à induire la copie paternelle du gène UBE3A en ciblant un long ARN non codant, l’UBE3A-ATS, qui interfère avec sa propre expression. Une autre catégorie thérapeutique comprend des composés ciblant les voies moléculaires et des protéines effectrices connues pour être impliquées dans la physiopathologie du syndrome d’Angelman.

Opinion d’expert : Nous pensons que d’ici 2022-2023, plus de cinq traitements modificateurs de la maladie seront simultanément aux essais cliniques. Cependant, il existe plusieurs défis en matière de sécurité et d’efficacité, qui doivent être abordés. De plus, il existe encore un important besoin non couvert dans la préparation et le design des essais.

Les points importants de l’article

Cet encadré résume les points clés contenus dans l’article

  • Le syndrome d’Angelman (SA) est un trouble neurodéveloppemental génétique rare, causé par une déficience ou une fonction anormale du gène maternelle, ubiquitine protéine-ligase E3A, connue sous le nom de protéine UBE3A dans le système nerveux central.
  • Plusieurs mécanismes moléculaires, dont des délétions et des mutations, peuvent affecter le gène maternel UBE3A sur le chromosome 15 et par la suite l’expression d’une protéine normale. La copie paternelle du gène est réduit au silence dans les neurones par le phénomène d’empreinte génomique. Un long ARN non codant, l’UBE3A-ATS entrave l’expression du gène UBE3A paternel normal.
  • Parmi les stratégies thérapeutiques des recherches en cours sur le syndrome figurent les approches qui visent à restaurer les éléments manquants ou non fonctionnels de la protéine UBE3A dans les neurones via remplacement de gène ou thérapies d’enzyme de remplacement. Un adénovirus-associé via le traitement substitutif du gène est en fin de développement préclinique, proche des essais cliniques.
  • Une autre catégorie prometteuse d’approches thérapeutiques pour le SA est celles ciblant le transcrit UBE3A-ATS dans l’intention de « rendre non silencieux » le gène UBE3A paternel. Cette catégorie comprend, entre autres, les antisens oligonucléotides (ASO), les inhibiteurs de la topoisomérase et les approches d’ingénierie du génome. Deux ASOs sont actuellement en essais avec un troisième à venir.
  • D’autres approches thérapeutiques ciblent les molécules en aval, connues pour être impliquées dans la physiopathologie du SA.
  • Plus de 15 approches thérapeutiques avec le potentiel de traiter le SA sont actuellement aux stades de développement préclinique et clinique. Il n’y a toujours pas de traitement de fond disponible pour le SA. Cependant, nous pensons qu’au cours des prochaines années, plusieurs candidats seront en clinique avec des développements simultanés pour le SA.

Accéder à l’article

Vous pouvez retrouver l’article ici. Celui-ci est en anglais scientifique.

Les tableaux permettent de voir les acteurs présents, le mécanisme d’action, s’ils sont en phase clinique ou préclinique, la méthode d’administration :

  • tableau 1 : sur la voie des thérapies de remplacement (p3)
  • tableau 2 : sur la voie de « désactiver le stop » sur la copie paternelle (p5),
  • tableau 3 : sur la voie avale intervenant sur la physiopathologie du syndrome (p7)

Les figures sont aussi intéressantes pour comprendre les thérapies :

  • figure 1 : sur la voie des thérapies de remplacement avec (p4) :
    • la thérapie cellulaire par greffe autologue de sang modifié avec une copie fonctionnelle de la protéine UBE3A
    • la thérapie génique de remplacement via un adénovirus associé portant un gène UBE3A fonctionnel
  • figure 2 : sur la voie d’activation de la copie paternelle  (p5) :
    • a) la visualisation du long ARN non codant UBE3A-ATS qui est en cause
    • b) mécanisme ASO
    • c) mécanisme CRISP / Cas9
    • d) mécanisme Facteurs Artificiels de Transcription (ATF)

Dernier point et non le moindre, nous tenons à remercier FAST UK qui a co-financé ce travail de synthèse